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Sindrome di Noonan: identificati nuovi geni
Sul numero di settembre della prestigiosa rivista Nature Genetics i ricercatori dell’Ospedale Casa Sollievo della Sofferenza pubblicano i risultati di tre ricerche scientifiche svolte presso l’Istituto Mendel di Roma, che riguardano in particolare la scoperta di tre nuovi geni-malattia responsabili di malattie rare. Oltre alla scoperta dei geni PYCR1 responsabile di una malattia caratterizzata da invecchiamento precoce e INPP5E responsabile di un sottotipo della sindrome di Joubert, dei quali è stata data precedente comunicazione, i ricercatori di San Giovanni Rotondo/Roma hanno partecipato ad uno studio coordinato dall’Istituto Superiore di Sanità, che ha coinvolto, a livello nazionale e internazionale, alcuni gruppi da tempo impegnati nella definizione delle basi biologiche della sindrome di Noonan. Si tratta di una delle più comune sindromi con dismorfismi, che ha una frequenza di circa 1:2.000 nati, che associa alterazioni del viso, bassa statura e cardiopatie congenite. Gli stessi autori avevano in precedenza partecipato alla identificazione di altri geni associati a questa condizione, compreso K-RAS, SOS1, RAF1, B-RAF e avevano delineato quadri clinici diversi associati alla mutazione di questi geni. Inoltre, all’interno di questo studio rivolto alla caratterizzazione delle sindromi neuro-facio-cutanee avevano dimostrato che una condizione, nota come sindrome Leopard, in circa il 90% dei casi è dovuta a specifiche mutazioni del gene PTPN11.
Lo studio che esce in questi giorni sulla rivista Nature Genetics riguarda la definizione delle basi biologiche di un sottotipo clinico relativamente grave della sindrome di Noonan, che presenta come segno distintivo un’alterazione della proliferazione, sopravvivenza e differenziamento delle cellule staminali epiteliali dei follicoli piliferi. Il gene-malattia di questa rara condizione è SHOC2, che codifica per una proteina citoplasmatica che contiene una sequenza ripetuta ricca in leucina, che modula positivamente il segnale di RAS-MAPK, la via metabolica che coinvolge tutti i geni della sindrome di Noonan in precedenza scoperti. Tutti i 25 pazienti con la mutazione riportati nello studio presentano una mutazione ricorrente nel codone 2 (4A>G) di SHOC2, che causa un anomalo legame della proteina con la membrana plasmatica, un’alterata traslocazione al nucleo e un aumento dell’attivazione delle MAPK. Questo studio ha documentato il primo esempio di una mutazione co-translazionale associata ad un guadagno di funzione in una malattia umana. I dati ottenuti in questo e nei precedenti studi hanno consentito di chiarire il meccanismo genetico responsabile di oltre i 2/3 delle sindromi di Noonan. Gli studi, attualmente in corso dovrebbero consentire di identificare gli altri geni che nella cascata di RAS-MAPK sono implicati nella malattia, nonché di definire nuove correlazioni genotipo-fenotipo e comprendere gli aspetti funzionali dei geni mutati anche in una prospettiva terapeutica.
Riferimenti:
Abstract dell'articolo 
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