5xmille 2018

Che cosa è la malattia rara

1. Il concetto di malattia
La definizione generale di malattia è la seguente: un'alterazione dello stato di salute o una condizione di funzionamento anomalo1


. E' una condizione patologica di una parte, un organo, un sistema di un organismo, che può derivare da cause molteplici, come infezioni, anomalie genetiche o stress ambientale, ed è caratterizzata da un insieme di segni o sintomi2.


2. Il concetto di rarità

 

a. Cifre della rarità

"Una malattia è rara se si presenta di rado nella popolazione generale". Al fine di essere considerata rara, una specifica malattia non può colpire più di un certo numero di persone all'interno dell'intera popolazione. In Europa è stato deciso di utilizzare come valore soglia meno di uno ogni 2.000 individui3. Mentre 1 su 2000 sembra molto poco, questo rapporto può essere espresso anche come 500 persone affette per milione di individui. Su una popolazione totale di 459 milioni di Europei questo significa che potrebbero essere presenti in Europa 230.000 individui affetti per ogni malattia rara. E' importante sottolineare che il numero di pazienti affetti da una malattia rara varia considerevolmente da una malattia all'altra e che la maggior parte delle persone presenti all'interno delle statistiche in questo campo soffre di una patologia talmente rara da interessare solo un caso su 100.000 o anche meno. La maggior parte delle malattie rare, in realtà, colpisce solo poche migliaia, centinaia, o persino poche decine di pazienti. Queste "malattie molto rare" rendono i pazienti e le loro famiglie particolarmente isolati e vulnerabili. Vale la pena notare che la maggior parte delle forme tumorali, come quelle che colpiscono i bambini, sono malattie rare.


Malgrado la rarità di ciascuna malattia, è sempre sorprendente scoprire che, secondo una stima ampiamente accettata, nei 25 paesi dell'Unione Europea "circa 30 milioni di persone soffrono di una malattia rara". Questo significa che il 6-8% della popolazione europea è affetta da una malattia rara. Questa cifra è equivalente alla somma della popolazione di Olanda, Belgio e Lussemburgo.


Come riporta il documento introduttivo sulle malattie orfane già citato "Sfortunatamente, i dati epidemiologici disponibili per la maggior parte delle malattie rare sono inadeguati a fornire dati certi sul numero di pazienti con una specifica malattia rara. In generale le persone affette da malattia rara non sono registrate su database. Molte malattie rare sono raggruppate sotto la definizione di "altri disordini metabolici o endocrini" e, di conseguenza, salvo rare eccezioni, è difficile registrare in modo affidabile ed organico su base nazionale o sopranazionale le persone affette da malattie rare". Nel caso di tumori rari, per esempio, molti registri non forniscono dati sufficienti a classificare questi tumori, nonostante la disponibilità di materiale anatomopatologico proveniente dai reperti operatori. E' importante sottolineare che ognuno di noi è portatore di 6-8 anomalie genetiche, generalmente, ma non sempre recessive. In genere questo non comporta conseguenze, ma se due persone portatrici della stessa anomalia genetica hanno figli, questi possono manifestare la malattia.


b. Paradossi della rarità
Le cifre sopra riportate indicano che, sebbene " queste malattie siano rare, molti sono gli individui affetti", quindi "non è così insolito soffrire di una malattia rara".


Non è neppure inusuale "essere colpiti da" una malattia rara, nel senso che l'intera famiglia di un paziente ne è coinvolta in un modo o l'altro: in questo senso è "raro" trovare una famiglia in cui qualcuno non sia mai stato colpito da una malattia rara (o "sconosciuta", "non spiegata" o "strana").


Una madre racconta:
"All'età di 6 anni a Samuel fu diagnosticata una malattia metabolica rara. A quasi tre anni dalla morte di Samuel noi siamo tuttora una famiglia colpita da malattia rara: ho scoperto di avere dei sintomi legati al fatto che sono portatrice, il mio matrimonio è fallito a causa dello stress dovuto alla perdita del bambino e mia figlia non è riuscita a superare gli esami per il dolore dovuto alla perdita del fratellino e all'abbandono del padre".


3. Differenze ed eterogeneità delle malattie rare

Da un punto di vista medico, le malattie rare sono caratterizzate da una grande eterogeneità di segni e sintomi che variano non solo da una malattia all'altra, ma anche all'interno della stessa malattia. La stessa patologia può manifestarsi in modo differente da individuo ad individuo. Per molte malattie c'è una grande varietà di sottotipi. Si stima che esistano oggi tra le 5.000 e le 7.000 distinte malattie rare, in grado di colpire gli individui affetti nelle loro attitudini fisiche, capacità intellettuali, nel comportamento e nelle capacità sensoriali. Inoltre più disabilità possono colpire un medesimo soggetto in quello che si definisce "polihandicap". Le malattie rare inoltre, pur presentando differenti gradi di gravità, comportano una riduzione dell'aspettativa di vita; alcune possono provocare la morte in età infantile, altre sono degenerative e più o meno rapidamente letali, mentre altre sono compatibili con una vita normale se diagnosticate in tempo e trattate adeguatamente.

L' 80% delle malattie rare ha origini genetiche, con coinvolgimento di uno o più geni o cromosomi. Possono essere ereditarie o derivare da una mutazione ex novo. Colpiscono il 3-4% dei nati vivi. Altre malattie rare sono provocate da infezioni (batteriche o virali), allergie, o sono dovute a fattori degenerativi, neoproliferativi o teratogeni (chimici, radiazioni,...). Alcune malattie derivano dall'interazione tra cause genetiche e ambientali, ma la maggior parte delle malattie rare ha una patogenesi sconosciuta, anche per la mancanza di ricerca scientifica.


Esiste inoltre una grande differenza nell'età di insorgenza dei primi sintomi. Quelli di alcune malattie rare possono comparire alla nascita o durante l'infanzia, per esempio l'atrofia spino-muscolare, la neurofibromatosi, l'osteogenesi imperfecta, la sindrome di Rett e la maggior parte delle malattie metaboliche come la malattia di Hurler, Hunter, Sanfilippo, la Mucolipidosi di tipo II, la malattia di Krabbe e la condrodisplasia. In qualche caso, come nella neurofibromatosi, i primi sintomi possono presentarsi sia nell'infanzia che in altri stadi della vita. Altre malattie rare come la corea di Huntington, l'atassia spino-cerebellare, la malattia di Charcot-Marie-Tooth, la sclerosi laterale amiotrofica, il sarcoma di Kaposi e i tumori della tiroide, si manifestano solo in età adulta. Anche se i sintomi di una specifica malattia rara possono manifestarsi fin dall'infanzia, questo non significa che si riesca a formulare una diagnosi di malattia rara se non dopo molti anni.


Bisogna inoltre sottolineare che condizioni relativamente frequenti possono nascondere alcune malattie rare, per esempio l'autismo (nella sindrome di Rett, nella sindrome di Usher di tipo II, nel gigantismo cerebrale di Sotos, nella sindrome dello X fragile, sindrome di Angelman, nell'oligofrenia fenilpiruvica dell'adulto, nella malattia di Sanfilippo,...) o l'epilessia (sindrome di Shokeir, sindrome di Feigenbaum Bergeron Richardson, sindrome di Kohlschutter Tonz, sindrome di Dravet ...). Per molte delle condizioni descritte in passato solo in termini clinici, come la deficienza mentale, la paralisi cerebrale, l'autismo o la psicosi, oggi si sospetta un'origine genetica ed in alcuni casi è già stata descritta. Di fatto molte malattie rare possono essere mascherate da altri sintomi che possono portare a diagnosi scorrette.


4. Caratteristiche comuni delle malattie rare


Malgrado questa grande eterogenità, le malattie rare hanno alcuni tratti comuni e possono quasi sempre essere caratterizzate come:

  • gravi o molto gravi, croniche, spesso degenerative e generalmente letali;
  • nella metà dei casi, insorgono in età infantile
  • Disabilitanti: la qualità della vita dei pazienti affetti da malattie rare è spesso compromessa in seguito alla carenza o alla perdita di autonomia;
  • Molto gravi in termini psicosociali: la sofferenza dei pazienti e delle loro famiglie è aggravata dalla disperazione psicologica, dalla mancanza di opzioni
  • terapeutiche e dalla mancanza di supporti pratici nella vita quotidiana;
  • Malattie incurabili, per la maggior parte senza reali cure. In alcuni casi i sintomi possono essere trattati per migliorare la qualità e l'aspettativa di vita.
  • Difficili da gestire: le famiglie trovano insormontabili ostacoli nel trovare una cura efficace

 

5. Chiarimento di alcuni concetti correlati: malattie rare, malattie trascurate, malattie orfane, farmaci orfani

Non è infrequente leggere documenti e pubblicazioni dove i concetti di malattia rara, malattia trascurata e farmaci orfani non sono chiaramente definiti e sono usati come concetti intercambiabili. Questa situazione ha condotto ad un'errata percezione e ad una confusione su ciò a cui precisamente ognuno di questi concetti si riferisce e/o su che realtà ognuno di essi copre.


a. Malattie rare


Le malattie rare sono principalmente caratterizzate dalla loro bassa prevalenza (meno di 1/2000) e dalla loro eterogeneità. Colpiscono sia bambini che adulti, ovunque nel mondo. Siccome i pazienti affetti da malattie rare sono una minoranza, è carente la coscienza pubblica; tali patologie non rappresentano una priorità per la salute pubblica, quindi si fa poca ricerca. Poiché il mercato per ogni malattia rara è così limitato, le industrie farmaceutiche non hanno alcun interesse ad investire nella ricerca e a sviluppare trattamenti per le malattie rare. E' perciò necessaria una regolamentazione economica in questo campo, per esempio incentivi statali, analogamente a quanto avviene nella Comunità Europea per regolamentare la materia dei farmaci orfani.


b. Malattie trascurate


Le malattie trascurate sono malattie frequenti e contagiose che colpiscono principalmente pazienti che vivono in paesi sottosviluppati. Poiché non rappresentano una priorità di salute pubblica nei paesi industrializzati, viene condotta poca ricerca per lo sviluppo di farmaci per queste malattie. Sono trascurate dalle industrie farmaceutiche perché il mercato è generalmente visto come non proficuo. C'è quindi bisogno di una regolamentazione economica ed approcci alternativi in questo campo al fine di incentivare la ricerca e lo sviluppo di terapie per combattere le malattie trascurate, che sono frequenti nei paesi in via di sviluppo. Le malattie trascurate non sono perciò malattie rare.


c. Malattie orfane


Le malattie orfane comprendono sia le malattie rare che quelle trascurate. Sono "orfane" di attenzione da parte della ricerca e di interessi di mercato, così come di sviluppo di politiche di salute pubblica.


d. Farmaci orfani


I farmaci orfani sono prodotti medicinali destinati alla diagnosi, prevenzione e trattamento delle malattie rare. Questi farmaci sono definiti "orfani" perché, normalmente, non è proficuo per le industrie farmaceutiche sviluppare e commercializzare prodotti destinati al trattamento di un piccolo numero di pazienti affetti da malattie rare. I farmaci sviluppati per questo mercato "no-profit" non sarebbero proficui dal punto di vista economico per le industrie detentrici di brevetti. Il costo per le compagnie farmaceutiche per commercializzare un farmaco orfano non sarebbe coperto dai ricavi del prodotto. Per questo motivo i governi e le associazioni di pazienti con malattie rare hanno sottolineato la necessità di incentivi economici per incoraggiare le compagnie farmaceutiche a sviluppare e commercializzare farmaci destinati a pazienti affetti dalle malattie "orfane" rare.

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